Державний медичний університет, Казань
Предиктори ефективності лікування хронічного вірусного гепатиту С
Питання раціональної терапії хронічних вірусних гепатитів С залишаються в центрі уваги інфекціоністів та гепатологів.
Причина тому - негарантована ефективність існуючих методів лікування, достаток і небезпечність побічних дій, незручність схем введення і, звичайно, дорожнеча лікарських препаратів.
Найбільш поширеною як і раніше є інтерферонотерапія, як комбінована з використанням антивірусних засобів, так і в моноваріантах. Своє місце в клінічній практиці для лікування гострих, затяжних і хронічних вірусних гепатитів займають індуктори синтезу інтерферонів - аміксин, неовир, циклоферон та інші, які мають ряд істотних переваг (не призводять до утворення антитіл, не дають серйозних побічних реакцій, стимулюють вироблення інтерферонів всіх трьох класів, забезпечують тривалу терапевтичну концентрацію в гемоциркуляции і тканинах) [1]. Важливим є факт, що ці препарати виробляються в Укаїни і мають меншу в порівнянні з імпортними вартість. До переваг аміксину відносять пряму противірусну дію і Офіцинальною форму випуску у вигляді таблеток, що дуже привабливо для лікаря і зручно для хворого.
В умовах конкуренції поглядів на оптимальний підхід до лікування вірусних гепатитів особливу цінність набуває з'ясування умов і ознак (предикторів), які зумовлюють успіх кожної терапевтичної методики. Знання предикторов дозволяє лікарю прогнозувати ймовірні результати терапії і на цій підставі робити розумний вибір конкретної лікувальної схеми.
Це дослідження зроблено з метою виявлення предикторів застосування препаратів a-інтерферону (a-ІФН), індукторів інтерфероногенезу аміксину і Примавіру в комплексній терапії хворих на хронічний вірусний гепатит С і вивчення їх ефективності.
Матеріал і методи.
У дослідженні брали участь хворі обох статей у віці від 18 до 60 років. Обов'язковою критерієм відбору була верифікація діагнозу детекцией РНК HCV. Пацієнтів виключали з дослідження, якщо у них ставився діагноз іншого захворювання печінки (аутоімунні гепатити, алкогольна хвороба печінки), відзначалися цироз, супутні важкі захворювання, мікст-гепатити, вагітність, якщо за попередні 12 місяців вони отримували імунодепресанти або коли-небудь лікувалися a- ІФН.
Хворі були розподілені в групи: 1-а група - не отримували етіотропної медикаментозної терапії (15 осіб), 2-я група - отримували аміксин (Ленс-фарм, Київ) за три 4-тижневих курсу з перервами по 4 тижні, за курс - 10-12 таблеток, перші 2 тижні - через 48 год, далі - через 72 год (30 осіб), 3-тя група - отримували неовир ( «АСГЛ - Дослідницькі Лабораторії», Харків) по 250 мг 3 рази на тиждень протягом чотирьох місяців (41 осіб), 4-я група - отримували той чи інший препарат a-ІФН (Реальдирон, Литва, реаферон, Україна, інтрон-А, США) 6 місяців по 3 млн. МО 3 рази на тиждень (15 осіб), 5-я група - отримували додатково до інтерферонотерапії ремантадин по 100 мг щодня (20 осіб).
Початкове обстеження включало повний фізикальний огляд, визначення маркерів вірусів гепатитів В, С, D, G (для виключення мікст-гепатитів), напівкількісну ПЛР - діагностику на РНК HCV (результати виражалися в «+»), дослідження активності АЛТ. До початку лікування у ряду пацієнтів проводилась біопсія пункції печінки. Некротичних-запальні зміни кількісно оцінювалися за бальною системою Knodell. В кінці лікування визначали загальну оцінку ефективності та переносимості препаратів. Основним критерієм ефективності терапії служило зникнення РНК НСV. Як позитивна реакція розцінювалися: зменшення титру РНК HCV, нормалізація активності АЛТ, поліпшення стану і самопочуття хворих по синдромам. Група, яка не отримувала етіотропної терапії, повторно обстежилася через 6 міс.
Загальна характеристика хворих, відібраних для дослідження, відображена в табл. 1.
Серед обстежених пацієнтів переважали молоді люди до 30 років - 80 осіб (66,1%), чоловіків і жінок було приблизно порівну: чоловіків - 61 осіб (50,4%) і жінок - 60 осіб (49,6%). У чверті хворих (30 чоловік, 24,8%) передбачуваний стаж захворювання склав понад 3 років, тільки в групі, леченной Неовір, переважали пацієнти зі стажем захворювання менш 1 року (68,3%). Прийом наркотичних засобів в анамнезі заперечували 31,4% хворих, дещо менше їх було в групах, які отримували препарати інтерферону (13,3 і 20%). У цих групах також рідше реєструвалася хворобливість - болі в правому підребер'ї (15-20%). Астенічні явища, з яких найчастіше дебютує клініка хронічних гепатитів, зустрічалися з приблизно однаковою частотою (60-70,7%). Диспепсичні розлади спостерігалися рідше (10-26,8%). За частотою збільшення розмірів печінки (53,4-73,3%) групи хворих відрізнялися несуттєво. Вихідна інтенсивність і обсяг некротичних, дистрофічних і запальних змін в печінці за групами варіювали від 7,13 ± 0,62 до 10,5 ± 0,97 балів за Knodell.
При обробці даних для безперервних значень проводили статистичний аналіз з розрахунком середніх величин і стандартних відхилень, для дискретних - розраховували частоти. Використовували критерії Стьюдента і Пірсона.
Таблиця 1
Вихідна характеристика груп хворих на хронічний вірусний гепатит С, відібраних для дослідження
Примітка. У чисельнику вказані абсолютні, а в знаменнику - відносні значення (відсотки) частоти народження досліджуваного показника в даній групі. У графі «Індекс Knodell» наведено середнє значення індексу гістологічної активності в балах.
Результати та обговорення.
Ефективність різних методів лікування відповідно до основним критерієм припинення вірусної реплікації - зникненням РНК HCV - і іншими показниками позитивної реакції на терапію відображена в табл. 2.
Таблиця 2
Ефективність лікування хворих на хронічний гепатит С різними препаратами
Критерії ефективності терапії
Примітка. У чисельнику вказані абсолютні, в знаменнику - відносні значення (відсотки) частоти досліджуваного критерію для даної групи хворих.
Найкращий ефект був досягнутий в групах пацієнтів, які отримували терапію препаратами a-інтерферону (зникнення РНК HCV у 80% хворих безпосередньо після закінчення курсу лікування, нормалізація АЛТ у 40% пролікованих), а також комбінацією a-ІНФ з ремантадином (55% -ва ефективність за основним критерієм, нормалізація АЛТ в 75% випадків).
При лікуванні індукторами інтерфероногенезу успіх був менш виражений. Зникнення РНК HCV відзначено в 10% випадків (аміксин) і 12,2% (неовир), що трохи краще, ніж у контрольній групі. Нормалізація і зниження АЛТ спостерігалися значно частіше - у 39,9% (аміксин) і 60,9% (неовир). Слід зазначити, що включення в терапевтичний комплекс індукторів інтерфероногенезу призводить до значущого збільшення активності АЛТ у частини пацієнтів (в групі, що отримувала аміксин - в 10% випадків, неовир - у 24,4% хворих).
При об'єктивному огляді та расспросе хворих отримані дані, що свідчать про благотворний вплив досліджуваних препаратів на клінічну картину захворювання. У багатьох пацієнтів припинялися або істотно зменшувалися явища астенічного синдрому. Особливо ефективні були препарати a-ІФН. Більше половини хворих, які лікувалися ними, відзначали суб'єктивне зменшення або повне зникнення астенічних проявів. Ми звернули увагу, що у всіх (!) Хворих, які отримували аміксин, практично припинилися скарги на диспепсичні розлади. Це тим більш цікаво, якщо врахувати, що 15 пацієнтів з групи, яка приймала аміксин, мали підтверджені супутні захворювання шлунково-кишкового тракту (холецистит - 12 осіб, гастродуоденіт - 9, панкреатит - 4, жовчно-кам'яну хворобу - 2, виразкову хворобу дванадцятипалої кишки - 1) в різних поєднаннях.
При лікуванні хворих ми зіткнулися з низкою побічних дій досліджуваних ліків (табл. 3). За необхідності застосовувалися жарознижуючі, анальгетики, антигістамінні препарати.
Таблиця 3
Основні побічні дії аміксину, Примавіру, a-ІФН
Примітка. Зазначено число пацієнтів, в крові яких безпосередньо після лікування перестала виявлятися РНК HCV або нормалізувалася АЛТ, у відсотках від загальної кількості хворих в групі з даними ознакою.
У групах, які отримували аміксин і неовир, побічні ефекти не вплинули на подальше проведення лікування. У приймаючих препарат a-ІФН внаслідок виражених побічних реакцій двом пацієнтам (1 - отримував монотерапію, 1 - комбіноване лікування) курс терапії після попереднього зниження дозування довелося припинити.
Для з'ясування впливу на результат лікування деяких з можливих предикторів ми розглянули ефективність терапії в залежності від віку, статі хворих, тривалості інфекційного процесу, вихідного рівня РНК HCV в полуколичественной ПЛР, градієнта АЛТ (співвідношення величини АЛТ до середніх показників здорових людей), внутрішньовенного вживання психотропних коштів в анамнезі (табл. 4).
Дані, наведені в табл. 4, підтверджують отримані раніше дані про найбільш значущих предикторів ефективного лікування хронічного вірусного гепатиту С препаратамі-
a-ІФН, в тому числі при поєднанні їх з противірусними препаратами іншої дії. Мала давність захворювання, жіноча стать, молодий вік, невисокий рівень реплікації, виражене підвищення АЛТ виступають в якості провісників достатньої ймовірності припинення вірусної реплікації і успішної терапії. Використання анамнестичних вказівок на вживання психоактивних речовин в якості предиктора в групах, які отримували інтерферонотерапію, виявилося непереконливим.
Важливим, на наш погляд, є той факт, що застосування в лікувальному комплексі індукторів синтезу інтерферонів аміксину і Примавіру підпорядковується в цілому тим же прогностичним закономірностям, які описані для препаратів рекомбінантного інтерферону. Отже, так звані предиктори не просто характеризують особливості відповіді організму на дію конкретного препарату або групи препаратів, а відображають патогенетичну сутність захворювання, усвідомлення якої безумовно полегшить подальші кроки на шляху пошуку ефективних способів терапії хронічного гепатиту С.
Проведені дослідження дозволяють зробити наступні висновки.
1. Інтерферонотерапія більш ефективна в лікуванні хронічного гепатиту С, ніж індуктори синтезу інтерферонів аміксин і неовир.
2. Комбіноване лікування препаратами
a-інтерферону і ремантадином не приводить до поліпшення результатів лікування в порівнянні з інтерферонотерапією в моноваріанте.
3. Аміксин зменшує диспепсичні розлади у хворих на хронічний гепатит С.
4. Чи достовірними предикторами успішної терапії хронічного гепатиту С препаратами a-інтерферону і індуктори синтезу інтерферонів є коротка тривалість захворювання, молодий вік, жіноча стать, підвищення активності АЛТ не менше, ніж в 2 рази, помірна вираженість реплікації вірусу.